高脂血癥性急性胰腺炎的診治

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近年來，隨著人們生活水平的不斷提高和膳食結構的改變，患有肥胖和高脂血癥的人群數量越來越多，高脂血癥導致急性胰腺炎的病例也在逐漸增多。高脂血癥(hyperlipidemia，HL)是急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)的病因之一，由此引起的胰腺炎稱之為“高脂血癥性急性胰腺炎”(hyperlipidemicacutepancreatitis，HAP)。

HAP的發生與血清甘油三酯(TG)值密切相關，而與血清膽固醇值關系較小。AP病因中，高脂血癥占1.3％～3.8％，而12％～38％的AP患者伴有血TG值升高。所以，HL既是AP的病因，又是AP代謝紊亂的常見並發癥，二者常形成惡性循環。此類胰腺炎的臨床特點與最常見的膽源性胰腺炎和酒精性胰腺炎等有一些不同，有時極易造成誤診。筆者結合臨床經驗並參閱國內外文獻就其病因與發病機制、臨床特征與診斷、治療方案和預防進行一些淺談，以饗讀者。

1、HAP的病因及發病機制

HL主要分為5種類型，HAP相關的為I，Ⅳ，V型。原發性HL常見於傢族性脂蛋白酶(LPL)缺乏和傢族性apo-cⅡ缺乏。繼發性HL的主要原因為酗酒、糖尿病、肥胖、血吞噬綜合征、高脂飲食、服用三苯氧胺、利尿劑等藥物及妊娠。HAP的發病機制復雜，HL主要通過影響胰液分泌、誘發胰腺微循環障礙和損傷胰腺腺泡細胞引發HAP：

(1)HL可使胰腺血液處於高凝狀態，利於血栓形成;加之血清脂質顆粒聚集堵塞胰腺微血管，從而誘發胰腺微循環障礙。

(2)HL激活血小板，釋放大量具有強烈縮血管作用的血栓素A2(TXA2)，同時損傷胰腺血管內皮細胞，使具有強烈擴血管作用的前列腺環素(PGI2)分泌減少，導致TXA2/PGI2失衡，加重胰腺微循環障礙。

(3)過高的乳糜微粒栓塞於胰腺微血管或胰腺實質中形成黃色瘤，導致胰腺微循環障礙。

(4)HL時，胰腺及胰周高濃度的TG被胰脂肪酶水解，局部產生大量遊離脂肪酸(FFA)，誘發酸中毒，激活胰蛋白酶原，加重胰腺自身消化。

(5)FFA時胰腺腺泡細胞和毛細血管內皮細胞產生直接的細胞毒性作用，並通過加強腫瘤壞死因子等細胞因子的毒性效應引起生物膜損傷、通透性增加，導致線粒體腫脹、變形，加重胰腺持續缺血、壞死。

2、HAP的臨床特征與診斷

HAP與其他誘因引起的胰腺炎在臨床表現上相似，主要表現為持續性的上腹痛，可向腰背部呈帶狀放射，腹脹、惡心、嘔吐等。但仍有不同之處，從病史上講高脂血癥性胰腺炎患者可能有酗酒傾向、肥胖、妊娠期、糖尿病，一小部分患者還有傢族或個人高三酰甘油血癥史。高脂血癥性胰腺炎起病急，HAP患者臨床癥狀較輕，表現為淀粉酶一過性升高，並發癥少，多數為輕型AP，但有反復發作的趨勢。

AP伴發HL患者的臨床癥狀較重，常伴有體內嚴重代謝紊亂(如血糖急驟升高、多器官功能不全綜合征等)，並發癥多，預後差。當血TG值極度升高時，HAP患者會出現劇烈腹痛，誘發暴發性AP甚至死亡;而HAP合並胰腺膿腫，脂肪肝及低密度脂蛋白血癥的發生率亦相應增高。

HAP時血漿中存在一種抑制血淀粉酶活性的非脂類抑制因子，可通過腎臟進入尿液，抑制尿淀粉酶活性。所以，HAP患者血、尿淀粉酶活性常無明顯升高。對妊娠期出現劇烈腹痛，排除其他病因時，要高度懷疑本病。對於臨床懷疑HAP，但血尿淀粉酶無升高或升高不顯著者，可進一步借助B超，CT或MRI等檢查瞭解胰腺和胰周情況協助診斷，尤其是動態增強CT，對胰腺有無壞死，參考價值較大。

HAP的診斷主要依靠其典型的臨床表現結合血TG值檢測進行診斷，胰腺炎一旦確立，TG>11.3mmol/L或TG5.65～11.3mmol/L且血清呈乳糜狀，排除其他病因所致胰腺炎者可診斷為高脂血癥性胰腺炎(HAP)，對於血脂高於參考值范圍，但血清又不呈乳糜狀者則隻能稱作伴高脂血癥的胰腺炎或是胰腺炎的應激導致血脂一過性升高。

3、HAP的治療和預防

HAP既表現出AP的一般特點，又存在其特殊性。雖然HAP尚無統一有效的治療方案，但在規范化治療AP的基礎上，HAP治療的關鍵是迅速去除引起HL的原發性和繼發性因素，降低血TG值。當血TG值降至5.65mmol/L以下時，便可阻止HAP病情的進一步發展。

3.1針對胰腺炎的常規治療：常規治療包括禁食、胃腸減壓、營養支持、抑制胰腺外分泌、抑制胰酶活性、預防性使用抗生素，維持水電解質酸堿平衡等。需要說明的是對這類患者的腸外營養支持，脂肪乳劑應視為禁忌，特別是TG>4.5mmol/L時,會增加體內血脂量，加重病情。

目前在脂肪乳劑的使用方面有一個標準，即：TG1.7～3.4mmol/L可用，3.5～4.5mmol/L慎用，在應用的過程中還應定時檢測體內血脂水平。對於重癥HAP患者，禁食時間長，後期患者一般狀態差而無法實施腸內營養時，若血TG值在1.7～3.4mmol/L，在嚴格監測血脂條件下，可輸入短、中鏈脂肪乳劑24h量≤750mL，長鏈脂肪乳劑24h量≤250mL,脂肪乳劑輸入12h後，若血TG值>5.65mmol/L，應立即停用。脂肪乳劑使用過程中，應定期復查脂肪廓清試驗，實驗陽性者也應及時停用。

3.2降脂藥物的應用：可通過鼻飼管或腸內營養管給予降脂藥。降血脂藥物能有效的降低20％～60％血TG水平，對原發性HAP首選貝特類降脂藥，如非諾貝特、吉非羅齊、苯紮貝特等。其降脂機制為增強脂蛋白酶活性，促進TG水解，有數據稱貝特類降脂藥能降低50％TG水平並同時升高20％高密度脂蛋白膽固醇的水平。

Jain等研究表明，長期服用非諾貝特可以使血清TG水平維持正常，並能有效阻止胰腺炎的復發。煙酸類對升高高密度脂蛋白作用明顯，並能通過抑制極低密度脂蛋白的合成而降低30％-50％的血清TG水平，因此其降低TG的效率比貝特類低。他汀類藥物對以膽固醇升高為主的高脂血癥作用明顯，故不作為首選。因口服降脂藥起效較慢，患者發病期間常有腹脹，不宜進食，故多建議預防性使用。

3.3血液凈化：對重癥HAP患者可考慮血液凈化，包括血漿置換和血液濾過。血漿置換(PE)即分次抽出患者的血液，去除血漿以排除所含的TG及過多的炎癥細胞因子，血液的其他成分回輸給患者，並重新輸入新鮮冰凍血漿和白蛋白。國外少數病例報道，經過PE治療的患者，近期病情改善效果顯著，復發率也明顯降低。

Kyriakidis等用血漿置換術治療5例HAP患者，發現能有效降低血脂水平，改善癥狀。除1例接受手術外，無1例病死，隨訪4―28個月均無復發。由於PE需要大量的血漿和特殊設備，價格昂貴，目前還難以廣泛開展。PE的時機是治療成功的關鍵，應於發病後盡早施行，多主張在48-72h內進行。

血液濾過(HF)是利用濾過膜的吸附作用去除血脂，每1-2d更換濾器，一般4～5次可將血TG降至2.3-6.8mmol/L，有效減輕腹痛癥狀。HF治療的最好時機是在發病後72h內，越早效果越明顯。此期間絕對禁止輸入任何脂肪乳劑，以免TG進一步升高。

3.4肝素和胰島素的應用：脂蛋白酶(LPL)是內、外源性脂肪代謝的關鍵酶，對血脂的清除起重要作用。持續靜脈滴註肝素(或皮下註射低分子肝素)和胰島素(血糖控制在11.1mmol/L以下)能夠激活LPL，加速乳糜微粒降解，顯著降低血TG值，改善胰腺微循環，防止中性粒細胞激活，是治療HAP的有效手段。Berger等對5例重癥HAP患者持續靜脈推註低分子肝素和胰島素，全部患者血TG值降至2.8mmol/L以下，無1例發生並發癥和病死。

3.5中醫療法：中醫對HAP的認識為實熱或熱蘊結，腑氣不通，脾胃實熱癥。因此，通裡攻下、清熱解毒、活血化瘀是治療本病的基本原則。為瞭維持有效血容量，防止休克，減輕炎癥反應，常用益氣救陽的生脈註射液、黃芪註射液等，配合低分子右旋糖酐或皮質激素類藥物。為瞭解除腸麻痹增強腸蠕動和控制腸道細菌的易位，常用通裡攻下法，方劑為大承氣湯、黃連解毒湯加減、龍膽瀉肝湯加減，也可用皮硝全腹外敷或生大黃灌胃等方法，協助腹水的吸收，排氣排便，降低腹內壓，改善癥狀。

3.6外科手術：外科手術幹預應避開急性反應期，但如合並腹腔室隔綜合征，經短期保守治療腹內壓未見緩解，則應實施開腹減壓引流術。至於外科手術幹預治療的時機選擇，目前較一致的觀點為胰腺壞死伴發感染是手術的絕對適應癥，手術的主要目的是清除壞死組織、腹腔灌洗引流等以阻止病情發展。

對於胰周無感染，但腹腔積液量較大的患者，可采用腹腔置管引流及灌洗，可將富含胰酶和多種有害物質的腹腔滲出液轉移出體外，稀釋腹腔滲出液酶性毒物的濃度，減少其所造成的局部和全身損害。

4、HAP的預防

4.1一般性預防：控制飲食、服用降脂藥物來降低血脂水平，肥胖者應適當增加運動，減輕體重。肥胖是AP的獨立危險因素，也是判斷AP預後的重要指標，與HL有著較強的相關性。

4.2特定人群的預防：孕婦應於整個妊娠期間監測血脂和脂蛋白，一旦發現血脂升高，應通過飲食控制血脂，不宜服用降脂藥。服用可引起血脂升高的藥物者，要監測血TG水平。Glueck等認為，應用雌激素或三苯氧胺者，當血TG>7.90mmol/L時應停藥，血TG>3.39mmol/L時為用藥相對禁忌。其他藥物如利尿劑、β受體阻滯劑等，應用過程中若出現異常，可先行飲食調節，無效時應停藥。

4.3基因療法：對於遺傳性LPL缺乏導致的高TG血癥，國外有學者提出應用基因療法。此法尚處於研究階段。動物實驗表明，給LPL缺乏的貓科和鼠科動物註射一種叫AAV1-LPLS447X的藥物後，成肌細胞可以產生和分泌具有酶活性的LPL，從而使血TG水平下降97％，並維持1年以上。

5、展望

隨著生活條件的改善，HAP的發病率逐年上升。臨床醫師應對此予以高度重視，血脂測定也應列為AP的入院常規檢查之一，以便早期診斷、及時治療。有理由相信，隨著廣大醫務工作者和科研人員對HAP重視程度的增加和HL與AP的相關性研究的深入，HAP患者的預後會進一步改善。